Lo studio condotto da Anna Peters e i suoi colleghi dell’Università di Lipsia in Germania, e recentemente pubblicato su PLOS Genetics, dimostra come la disponibilità di nuovi cibi condizioni l’evoluzione. La ricerca si concentra sui recettori per gli acidi idrossicarbossilici HCARs (HCA1, HCA2, HCA3).
I benefici dei batteri che metabolizzano l’acido lattico (batteri lattici) sono molti, ma non ancora completamente chiari. Sappiamo infatti ancora poco su come questi ceppi modulino la fisiologia umana, ma il ruolo fondamentale sembrerebbe da attribuire agli acidi grassi a catena corta o SCFAs che producono in presenza di cibi ad alto contenuto di fibre. I recettori per questi metaboliti appartengono alla classe dei GPCRs (recettori accoppiati a proteine G) nella quale rientrano anche quelli per gli acidi idrossicarbossilici o HCARs, regolatori di funzioni immunitarie e dell’omeostasi energetica.
Mentre la maggior parte dei mammiferi presentano le isoforme HCA1 e HCA2, la terza, ossia HCA3, è stata recentemente identificata solo nell’uomo e in poche altre specie di ominidi a noi evolutivamente vicine. Il principale attivitatore di questo recetttore è l’acido D-fenilacetico, metabolita prodotto dai batteri lattici intestinali e altamente presente in alimenti fermentati come i crauti (in foto di copertina). HCA3 è importante nella regolazione delle risposte fisiologiche, quella immunitaria soprattutto.
È possibile che HCA3 rappresenti uno step evolutivo? Questa la domanda a cui hanno cercato di rispondere i ricercatori tedeschi attraverso valutazioni genomiche e saggi funzionali di attivazione/inibizione in vitro e in vivo.
Un recettore attivato dai metaboliti batterici
Evolutivamente parlando, HCA3 è la più recente delle isoforme: è presente nei genomi di tutti i grandi primati, ma non in quelli dei gibboni (piccoli primati).
La sequenza di HCA3 mostra svariate differenze con quella di HCA2 ed è sovrapponibile solo in 7 posizioni. Ciò determina una specificità di agonisti per la sua attivazione oltre che la peculiare presenza di aminoacidi come Tyr86 e Trp142 espressi unicamente nell’HCA3 di uomo, scimpanzé, bonobo e gorilla. La sua comparsa inoltre è tutt’altro che transitoria o silente e comporta vantaggi dal punto di vista funzionale.
Da studi di caratterizzazione recettoriale e batterica e da analisi farmacocinetiche è emerso infatti che:
- aminoacidi aromatici come D-fenilalanina e D-triptofano sono gli agonisti più efficaci e selettivi di HCA3. A questi si aggiunge il 3-idrossioctanoato (3HO), non attivo su HCA2;
- metaboliti strutturalmente molto simili a D-Phe e 3HO sono sia prodotti da svariate classi batteriche colonizzanti l’intestino umano (Acetobacter, Bifidobacterium, Brevibacterium) sia contenuti in cibi fermentati e ricchi di fibre, per esempio i crauti. Tra questi, l’acido D-fenilacetico (D-PLA) ha mostrato di attivare il recettore HCA3 umano con potenza 10 volte e 240 volte superiore degli agonisti fisiologici 3HO e D-Phe rispettivamente;
- il normale contenuto di D-PLA nei cibi processati dai batteri lattici è sufficiente per attivare HCA3 umano;
- il gene codificante per l’enzima di produzione di D-PLA (lattato D-idrogenasi) è comunemente espresso dai ceppi intestinali;
- la concentrazione plasmatica di D-PLA aumenta già dopo 30 minuti dalla sua ingestione sotto forma di prodotto purificato (100mg) per decrescere rapidamente con la secrezione renale. Si osserva un andamento simile anche dopo il consumo di crauti (5-6gr per kg/corporeo).
Gli studi sulla localizzazione cellulare di HCA3 e sulla risposta fisiologica modulata, hanno poi dimostrato che:
- è maggiormente espresso in cellule immunitarie come macrofagi, neutrofili e monociti, mentre la sua presenza è ridotta nel tessuto adiposo, nella pelle e nei polmoni dove predomina l’isoforma HCA2;
- la sua attivazione da parte di D-PLA induce una risposta chemiotattica nei monociti umani maggiore degli agonisti fisiologici D-Phe e D-Trp;
- l’agonismo di D-PLA è specifico per HCA3 umano. Un suo silenziamento seguito da somministrazione del metabolita non riduce infatti i livelli di cAMP, conseguenza fisiologica dell’attivazione di un recettore GCPR quali gli HCARs.
Il recettore HCA3 è quindi frutto di un’evoluzione nella quale i batteri lattici giocano un ruolo importante fornendo il principale agonista, l’acido D-fenilacetico. Viceversa, la sua presenza ha consentito una maggiore tolleranza all’ingestione di cibi contenenti batteri lattici come quelli fermentati.
