È innegabile che negli ultimi trent’anni l’obesità è aumentata come un’epidemia nella società moderna, portando a un aumento del numero di condizioni patologiche
ad essa correlate. Il tessuto adiposo non è solo un deposito di energia ma è ormai riconosciuto come un organo endocrino in grado di produrre e secernere ormoni e citochine, chiamate adipochine. Molti studi hanno dimostrato il ruolo delle adipochine
nell’omeostasi energetica, nel metabolismo, nell’attività endocrina e immunologica e, recentemente, anche nelle malattie dermatologiche.
di Marco Pignatti
COS’E’ LA LEPTINA
La leptina è un ormone prodotto dai tessuti adiposi del corpo. La sua funzione
principale è quella di regolare l’appetito e il metabolismo dei grassi. In particolare, la leptina viene prodotta in quantità maggiori quando il corpo ha una quantità sufficiente di grasso immagazzinato, e questo segnale viene inviato al cervello per far diminuire
l’appetito e aumentare il metabolismo dei grassi. Inoltre, la leptina è anche coinvolta nella regolazione della produzione di energia nel corpo. Quando i livelli di leptina sono elevati, il corpo tende ad utilizzare il grasso come fonte di energia anziché i carboidrati. Ciò può contribuire a mantenere il peso corporeo sotto controllo e prevenire
l’accumulo di grasso in eccesso. D’altra parte, quando i livelli di leptina sono bassi,
il cervello riceve il segnale di aumentare l’appetito e diminuire il metabolismo dei grassi per accumulare più grasso. Nell’obesità, i livelli di leptina tendono ad essere elevati a causa dell’eccesso di grasso presente nel corpo. Tuttavia, a volte il cervello può diventare “insensibile” alla leptina, il che significa che non risponde più al segnale di diminuire l’appetito e aumentare il metabolismo dei grassi, il che può contribuire all’aumento di peso. La leptina è stata anche implicata in altre funzioni del corpo, come la regolazione della pressione sanguigna e il funzionamento del sistema immunitario.
OBESITÀ E PATOLOGIE DERMATOLOGICHE
Nel tempo è stato proposto che l’obesità possa essere considerata uno dei fattori di rischio più importanti per lo sviluppo di diverse malattie dermatologiche. Alcune anomalie dermatologiche, come acanthosis nigricans, cheratosi pilaris, malattie da strie, fibropapillomi cutanei e cheratodermia palmoplantari, sono state osservate più
comunemente nei pazienti obesi che in quegli individui con BMI normale. Inoltre, è stato dimostrato che l’obesità è associata a stasi venosa, linfedema e aumento del tasso di infezione, come candidosi, intertrigine, follicolite da candida, foruncolosi, erisipela, cellulite, eritrasma, tinea cruris, follicolite e fascite necrotizzante. Con lo sviluppo dell’obesità, elevate concentrazioni di ormoni, inclusi androgeni, insulina, ormone della crescita e fattore di crescita simile all’insulina (IGF), potrebbero indurre l’escalation della produzione di sebo che condurrebbe all’acne. D’altro canto è noto che i pazienti con alcune malattie della pelle come psoriasi, lichen planus, malattie del tessuto connettivo, malattie bollose, vitiligine e orticaria cronica, hanno un rischio maggiore di sindrome metabolica subclinica e di malattie
cardiovascolari rispetto a quello degli individui sani. Tuttavia, i meccanismi sottostanti questa associazione non sono ancora chiariti. Recentemente, l’attenzione si sta spostando verso i meccanismi in base ai quali diverse adipochine regolano la progressione patologica delle malattie della pelle. In questo contesto, si sta delineando un ruolo fondamentale della leptina. Secondo studi recenti, la leptina influenza la fisiopatologia della pelle e, di conseguenza, potrebbe avere un impatto importante sulle malattie dermatologiche e altre malattie autoimmuni sistemiche.
MECCANISMI DI AZIONE NELLA PELLE
L’espressione del recettore della leptina è stata trovata nell’ipotalamo, nei fibroblasti, nelle cellule endoteliali, nei cheratinociti, negli adipociti e nelle cellule mononucleate del sangue. L’ampia distribuzione dei recettori della leptina spiega la sua funzione pleiotropica.
In particolare, a livello cutaneo, è stata rilevata l’espressione del recettore della leptina prevalentemente nello strato basale dell’epidermide e nelle cellule della papilla del follicolo pilifero. La stimolazione del recettore della leptina può attivare diversi meccanismi intracellulari, che svolgono un ruolo importante nella regolazione della trascrizione dei geni essenziali per l’assunzione di energia e il metabolismo dei lipidi. Recentemente, è stato scoperto che la leptina gioca un ruolo anche nel modulare il metabolismo mitocondriale. A livello della pelle la leptina ha diverse funzioni, che includono il controllo della crescita cellulare, la produzione di sebo e l’infiammazione cutanea.
EFFETTO SULLA CRESCITA CELLULARE
Il primo effetto della leptina sulla pelle è il controllo della crescita cellulare. La leptina agisce sui fibroblasti (cellule responsabili della produzione di collagene ed elastina, proteine presenti nella pelle) per regolare la loro proliferazione e differenziamento. Inoltre, la leptina è in grado di influire sulla crescita di altre cellule presenti nella pelle come i cheratinociti (cellule responsabili della produzione di cheratina, una proteina presente nei capelli e nella pelle). Recentemente, è stato suggerito che livelli aumentati di leptina nella pelle del
paziente possono indurre la produzione di amfiregulina, che è un ligando del recettore del fattore di crescita epidermico (EGF) con un probabile ruolo nel promuovere la proliferazione dei cheratinociti.
EFFETTO SULL’INFIAMMAZIONE CUTANEA
L’obesità è considerata uno stato di infiammazione cronica e di basso grado. Nell’obesità, l’adipocita è “disfunzionale” e si ha una produzione aberrante di adipochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α), interleuchina 6 (IL6), leptina, visfatina, resistina, angiotensina II e inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1 (PAI-1). La leptina è attualmente considerata la più importante adipochina pro-infiammatoria, poiché stimola la produzione di IL-1, IL-6, IL-12 e TNF-α da parte delle cellule immunitarie innate e aumenta la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Non stupisce quindi che la leptina possa avere un effetto sull’infiammazione cutanea.
EFFETTO SULLA PRODUZIONE DI SEBO
Un altro effetto della leptina sulla pelle è la regolazione della produzione di sebo. La leptina agisce sugli adipociti presenti nella pelle per regolare la produzione di sebo e il suo rilascio. Il trattamento sperimentale di sebociti con leptina ha portato ad un aumento dei corpi lipidici intracellulari, ad un aumento del rapporto degli acidi grassi insaturi/
saturi e ad una diminuzione dei livelli di vitamina E. La leptina ha attivato anche nei sebociti le vie proinfiammatorie e i fattori di trascrizione nucleari, indicando che queste note vie di segnalazione della leptina sono attive non solo negli adipociti ma anche nei sebociti umani.
LEPTINA E PATOLOGIE DERMATOLOGICHE
Leptina e acne: l’acne è una patologia cutanea molto comune che colpisce soprattutto gli adolescenti, anche se può comparire a qualsiasi età. Si manifesta con comedoni, papule e pustole sulla pelle, soprattutto sul viso, sulla schiena e sul petto. L’acne è causata da
un’ostruzione dei follicoli piliferi e dall’iperproduzione del sebo. Per la sua capacità di influire sulla produzione di sebo da parte degli adipociti presenti nella pelle e sulla sua secrezione nel follicolo pilifero e di aumentare la proliferazione dei cheratinociti e la loro adesione al follicolo pilifero, nonchè per la sua azione pro-infiammatoria la leptina potrebbe fornire un contributo importante alla patogenesi dell’acne. Uno studio recente ha dimostrato
che il gene della leptina LEP rs7799039 ha un impatto sulla risposta clinica, sul profilo lipidico e sugli enzimi epatici nei pazienti con acne trattati con isotretinoina orale.
Leptina e psoriasi: la psoriasi è una patologia cronica della pelle caratterizzata da chiazze rosse e squamose. La psoriasi colpisce circa il 2-3% della popolazione mondiale e può manifestarsi a qualsiasi età, anche se è più comune nei soggetti di età compresa tra i 20 ei 30 anni. La causa precisa della psoriasi non è ancora del tutto compresa, ma si ritiene che sia dovuta a una combinazione di fattori come predisposizione genetica, stress, infezioni e alterazioni del sistema immunitario. Ben noti fattori ambientali che sono fortemente legati alla psoriasi includono abitudini alimentari insieme a obesità, microbiota, infezioni,
assunzione di alcol, fumo di tabacco e fattori psicologici. Esistono numerosi studi sui livelli sierici di adipochine nella psoriasi e queste osservazioni comprendono non solo la leptina ma anche resistina, adiponectina e altre citochine infiammatorie. Inoltre, sono stati osservati livelli più elevati di leptina nel siero dei pazienti psoriasici rispetto ai
controlli. Alcuni studi hanno dimostrato una importante riduzione dei livelli di leptina nei tessuti periferici dopo una terapia sistemica per la psoriasi, come ad esempio la ciclosporina, suggerendo una stretta relazione tra i livelli sierici di leptina e la progressione patologica o regressione della psoriasi. Recentemente, è stata avanzata anche una
correlazione positiva tra la concentrazione sierica di leptina e la gravità della psoriasi, valutata tramite il Psoriasis Area and Severity Index (PASI).
Leptina e idrosadenite suppurativa: l’idrosadenite suppurativa (HS) è una malattia
cronica, ricorrente e debilitante dell’unità pilosebacea. Sebbene la sua fisiopatologia non sia
completamente spiegata, l’infiammazione sembra svolgere un ruolo essenziale nello sviluppo dell’HS. L’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’HS e il rischio per i pazienti con HS di soffrire di obesità e sindrome metabolica è relativamente più elevato rispetto a quello dei controlli sani. Coerentemente con questa nozione, è stato osservato che i livelli sierici di adipochine proinfiammatorie (tra cui leptina, resistina e visfatina)
sono significativamente aumentati nei pazienti con idrosadenite suppurativa, mentre
sono soppressi quelle antinfiammatorie come l’adiponectina. D’altra parte, va sottolineato che un aumento delle concentrazioni locali di leptina nel tessuto adiposo sottocutaneo potrebbe causare un’intensificazione della risposta infiammatoria nella pelle dei pazienti con idrosadenite suppurativa. Questa marcata alterazione può successivamente provocare un aumento dell’infiammazione sistemica ed esacerbare i sintomi.
Leptina e fibromi penduli: i fibromi penduli sono piccole neoformazioni benigne del tessuto connettivo della pelle, sessili o peduncolate, di colore simile alla pelle o brunastro che spesso insorgono nel collo o nelle ascelle. L’eziopatogenesi non è ancora chiara, ma
nei vecchi testi di dermatologia erano indicati come un segnale precoce di insulino-resistenza. Un lavoro del 2019 ha dimostrato che il livello di leptina sierica ha una correlazione positiva molto elevata con il numero di fibromi penduli e che c’è una correlazione significativa tra il livello di leptina sierica e il tipo di lesione.
LEPTINA E GUARIGIONE DELLE FERITE
Diversi studi hanno mostrato che la leptina possiede la capacità di stimolare la proliferazione di cheratinociti e fibroblasti, nonché di facilitare l’epitelizzazione e la sintesi del collagene. Questi processi portano a un miglioramento della rigenerazione della pelle. Inoltre, la sintesi locale e la secrezione di leptina aumenta in modo significativo
dopo una lesione cutanea, il che si traduce in una riduzione del periodo di guarigione della ferita, suggerendo un ruolo importante della leptina nella rigenerazione della pelle. Inoltre, sembra che la leptina supporti anche i meccanismi di difesa “microbici”, suggerendo un altro potenziale meccanismo con cui la leptina regola il processo di guarigione delle ferite.
LEPTINA E CAPELLI
Analisi immunoistochimiche hanno rivelato la presenza della proteina della leptina e dell’mRNA della leptina in diverse strutture dei capelli, tra cui la matrice, la guaina della radice interna e la papilla dermica follicolare. Nei topi con deficit di leptina (il modello di topo ob/ob), è stato riscontrato che il periodo del primo ciclo anagen era ritardato in modo significativo suggerendo che la leptina potrebbe essere considerata un attivatore
essenziale dell’anagen per promuovere la crescita dei capelli. Allo stesso modo, l’iniezione di leptina esogena ha stimolato la conversione anagen nei follicoli piliferi a riposo. Tuttavia, l’esatto meccanismo dell’influenza della leptina sul ciclo e sulla crescita
dei capelli non è ancora del tutto chiarito. Un lavoro del 2021 sull’alopecia areata ha dimostrato, per la prima volta, che l’adiponectina e la leptina probabilmente hanno un ruolo nella patogenesi di questa malattia, avendo trovato livelli aumentati nel siero dei pazienti rispetto ai controlli sani.
LEPTINA E SCLEROSI SISTEMICA
Diverse meta-analisi hanno dimostrato che nei pazienti affetti da sclerosi sistemica, i livelli sierici di leptina erano paragonabili a quelli dei soggetti sani di controllo. Tuttavia, sembrava che i livelli sierici di leptina fossero significativamente ridotti nei pazienti con sclerosi sistemica attiva, suggerendo che la leptina potrebbe essere utilizzata come biomarker di attività nei pazienti con questa malattia. Allo stesso modo, sembra che le concentrazioni circolanti di leptina siano correlate alla durata dei sintomi. Altri studi invece hanno dimostrato che i livelli sierici di leptina aumentavano nei pazienti affetti da sclerosi sistemica. I risultati discordanti potrebbero essere attribuiti alla diversa età, sesso e
razza dei partecipanti arruolati. Il meccanismo sottostante mediante il quale la leptina faciliterebbe lo sviluppo della sclerosi sistemica potrebbe essere attribuito anche alla funzione della leptina nello stimolare indirettamente lo sviluppo della fibrosi. È stato ben dimostrato che il legame della leptina al suo recettore nei linfociti T regolatori è un segnale
di diminuzione della proliferazione dei linfociti T regolatori che potrebbe aumentare la fibrosi. Inoltre, è stato suggerito che la leptina promuova la fibrosi attraverso un meccanismo alternativo correlato al sistema renina-angiotensina (RAS). E ancora, nella popolazione anziana, la leptina è associata alla rigidità arteriosa, che è una delle caratteristiche della fibrosi vascolare.
LEPTINA E LUPUS ERITEMATOSO
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è caratterizzato da un eccessivo accumulo di autoanticorpi antinucleari, da un’iperattivazione delle cellule immunitarie e da un’infiltrazione aberrante di linfociti T, che portano a danni sistemici innescati dalla deposizione di complessi immunitari. È importante sottolineare che, con l’avanzare della malattia spesso vengono colpiti anche molti altri organi e sistemi, tra cui il sistema renale,
polmonare, cardiovascolare e nervoso centrale. È già stato confermato che i livelli sierici di leptina aumentavano significativamente nei pazienti con LES, una scoperta che è stata replicata in molti studi condotti in diversi paesi, rivelando che la leptina può essere considerata un nuovo biomarker nel predire il rischio di LES. Recentemente sono stati evidenziati diversi possibili meccanismi attraverso i quali la leptina modula lo sviluppo del
LES. Ad esempio, è stato dimostrato che la leptina promuove la differenziazione dei linfociti Th17 e promuove la sintesi di IL-17. In altri modelli, la leptina ha promosso la sopravvivenza e la proliferazione dei linfociti T autoreattivi ed è stato anche suggerito un effetto inibitore della leptina sui linfociti T regolatori. Tuttavia, l’interazione tra leptina e altre cellule infiammatorie nel LES non è completamente compresa e non è stata osservata
alcuna differenza significativa tra i pazienti con LES attivo e quelli con LES inattivo.
LEPTINA E TUMORI DELLA PELLE
Uno dei fattori che influenzano la progressione tumorale è il microambiente circostante, costituito da elementi cellulari, matrice extracellulare, acidificazione e stato ipossico. Gli adipociti sono uno dei tipi di cellule presenti nello strato più profondo della pelle. Diversi studi su pazienti obesi hanno mostrato che gli adipociti disfunzionali esprimevano un’eccessiva leptina che successivamente aumentava il rischio di molti tumori cutanei. È stato anche dimostrato che un aumento della concentrazione di leptina può accelerare la crescita del melanoma, aumentando la mortalità nei pazienti. È stata anche trovata una correlazione positiva tra i livelli sierici di leptina e il numero di fibromi cutanei. Inoltre, sia i livelli circolanti più elevati di leptina che i livelli ridotti dei recettori della leptina possono innescare la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti. Nel loro insieme, questi risultati evidenziano la funzione della leptina nel promuovere lo sviluppo di tumori dermatologici.
CONCLUSIONI
Chi si interessa da un po’ di Medicina di Segnale non può non sapere quanto la leptina sia considerata una molecola chiave per tutte le risposte di accumulo o risparmio energetico e quanto la Dieta GIFT sia stata creata “intorno” a questa molecola (e alle altre importanti adipochine prodotte dal tessuto adiposo). In questa breve revisione ho cercato di riassumere i possibili meccanismi e le più recenti evidenze sul ruolo della leptina nella salute della pelle e nella genesi delle principali malattie dermatologiche. Consapevole
che molti dati sono ancora preliminari o addirittura contrastanti ma sempre più convinto che il dermatologo non possa in nessun caso trascurare i segnali che partendo dall’alimentazione e passando attraverso la regolazione neuro-endocrina arrivano ad influenzare la pelle.
N° 137 – luglio 2024 L’Altra Medicina
